专访︱NIPT之父卢煜明：无创染色体检测并不是最后的诊断

7月13日，虎嗅刊发头条文章《华大癌变》，将去年在湖南诞生的一名“13号染色体长臂缺失综合症”男婴和国内基因检测上市公司华大基因（300676）联系在一起。

男婴母亲描述，医生曾建议，产妇无需做传统唐筛，直接做华大基因提供的“无创DNA检查”，并告知此检查全面、先进，“准确率高达99.99%”。 根据报道，在多次检查显示胎儿多项指标异常的情况下，医生均认为风险不大。最终，孕妇放弃了去做被认为“高风险致死率和感染率的检查”的羊水穿刺检查。然而，悲剧最后还是不幸发生。

撇开华大基因在线下操作过程中是否存在夸大宣传等不当行为、该染色体疾病是否在华大基因产品检测范围内、临床医生在产前咨询诊断方面是否合格，被誉为“产前诊断领域革命性技术”的无创产前基因检测（NIPT）本身可信度如何？它是否能替代传统的母血清学检查、甚至羊水穿刺？带着这些问题，7月13日，澎湃新闻记者专访了“NIPT之父”、香港中文大学卢煜明教授。

卢煜明的卓越贡献为：1997年即发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA，这是全世界第一次证明该现象。该重要成果当年发表在全球顶级医学杂志《柳叶刀》（Lancet） ，即“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”（母亲血浆和血清中存在胎儿DNA）。1997年也是卢煜明刚从英国牛津大学回到出生地香港的这一年。

卢煜明现任香港中文大学医学院副院长、李嘉诚健康科学研究所所长、港科院院士，同时也是英国皇家学会院士、美国国家科学院外籍院士。2016年，卢煜明获得首届未来科学大奖“生命科学大奖”，理由是其在基于孕妇外周血中存在DNA的发现，在无创产前胎儿基因检测方面做出开拓性贡献。这项工作也为卢煜明摘得2016年的汤森路透引文桂冠奖，该奖项被视为未来几年诺贝尔奖的“风向标”。

最初，卢煜明利用胎儿游离DNA来检测胎儿的性别（比如血友病等某些遗传病是跟性别有关的）、胎儿的血型等。“之后我们就开始问，怀孕的时候很多孕妇做产前诊断，其实是想知道胎儿有没有染色体异常的疾病，比如唐氏综合征，我们就想看看这个技术有没有可能去做。”

唐氏综合征，即21-三体综合征，是一种染色体异常疾病，母亲或父亲的卵子或精子在减数分裂时，第21号染色体未能正常分开，导致胎儿多出一条21号染色体。唐氏综合征患者会有明显的智能落后、生长发育障碍等，通常具有类似的面孔，脸宽、鼻子瘪、眼睛小而上翘，因很像蒙古人种也被称为“蒙古病”。

最终在2008年，卢煜明团队发表了如今被广泛使用的NIPT技术，即用高通量测序技术（NGS）对胎儿NDA进行测序，并分析和评估胎儿发生染色体非整数倍体的风险。“然后我们做了世界上第一个NIPT技术的大型临床试验，3年时间做了753个例子，结果发现技术是很准确的，检出率高达99%。临床结果在2011年1月发表，然后很多其他的研究队伍也发表相关文章，和我们的数据是吻合的。”

2011年10月，NIPT技术在美国推出。“刚推出的时候是仅仅做唐氏综合征，随后又开始做其他染色体异常的疾病，18三体（爱德华氏综合征）、13三体（帕陶氏综合征），后来又有一些实验室开始做性染色体的疾病，最后推到在全基因组内筛查多种染色体疾病。”

目前，NIPT技术已经上市近7年，进入了全球90多个国家的医院和诊所。

部分公司忽视：检测前提是胎儿DNA浓度需达到4%以上

NIPT问世以来，众多逐利者涌入了巨大的产前诊断市场。卢煜明提到，“实际上不是所有的公司、所有的实验室NIPT做的方法都是一样的，我想有很多的孕妇或者医生是不明白这一点的。”

基本的概念源自卢煜明团队20年前的成果，但具体到各个产品，会有很多细节差异。卢煜明比喻，“就像你去餐厅吃饭，他们所有的材料、做的方法，可能与另外一个餐厅是有一点不同的。”

首先，从全世界来看，目前NIPT有两种大的方向。“第一个方向就是直接对血浆里全基因组做随机但有代表性的排序，另一个大方向是不看全基因图谱，而是要诊断哪个染色体就看哪个染色体，也就是标靶测序。目前来说，因为做标靶测序可能会便宜一点，所以部分公司用这种方法。”

卢煜明表示，“将来如果把这项技术推广到看很多不同染色体异常疾病的话，全基因图谱技术是有优势的”。另外，随着基因测序价格越来越便宜，卢煜明认为未来排序价格可能不是最大的问题。

第二个不同点则在于检测公司是否严格执行每个关键步骤。“如果你要做产前诊断的话，其中一个最重要的问题是孕妇的血液里有多少胎儿的DNA，其实每个孕妇都是不一样的，有些孕妇比较多，有些孕妇比较少一些。”卢煜明提到。

据其介绍，在国外或者中国香港部分的实验室，检测人员在做NIPT前，会首先看孕妇血液里面的胎儿DNA够不够做NIPT。“通常这个浓度是在4%以上，才可以给出后面的答案。如果是低于4%，他们就会告诉医生或者孕妇，对不起，你的样品里的DNA不够我们去做，所以我们不能给你一个答案。也有部分人会选择等一等，重新再取一个样品。”

卢煜明团队此前的研究得出，孕周在10周以上时，有98%的孕妇血液里的胎儿DNA浓度会大于4%。“因此现在大部分实验室会在10周以上做这个技术。当然，如果能结合先测胎儿DNA浓度这一步骤的话是最好的。”

“当然你可以想象，也会有部分的公司，只因为要便宜，所以不会做这一个步骤。”在不知道孕妇血液里面胎儿DNA够不够的情况下去做NIPT，造成的后果就是可能会有假阴性情况出现。即假设胎儿是唐氏综合征，但因其DNA在母亲血液里很少，让检测结果误读为非唐氏综合征。

卢煜明强调，“确实有些公司选择做这个前提步骤，但有的公司不做，我想最重要的是医生要知道供选择的公司是做还是不做这个步骤。然后他要告诉孕妇，比如A公司是做的、B公司是不做的，你要自己选择，你如果选A可能会有些风险，选B的话可能安全点。最重要的是这个知情权，孕妇的决定要基于有足够的资料。”

此外，检测公司还可能在另一个地方降成本从而影响准确性。“NIPT技术是在血浆里面找DNA去做排序，这其实和我们去做调查问卷是一样的，我问1000个调查对象还是10000个调查对象，所得到答案的代表性是不同的。如果说你要去很准确地做NIPT，你应该在孕妇的血液里面去看很多条DNA，比如500万条、1000万条、2000万条等。”

卢煜明提到，其实验室通常做到3000万条。“但有些公司如果要把价钱降得很低的话，就会做比较少量的DNA，这样准确度也会低一些，这涉及到一个统计问题。”

卢煜明认为，一些医学组织需要定一些指导原则，比如具体规定检测公司在做的时候至少要做多少条DNA、胎儿DNA浓度等。

“NIPT是一个很好的筛查技术，但不能100%保证”

至于目前有检测公司在宣传时称自己检出率达到99.99%这一现象，卢煜明表示，“我们目前是不会说检出率能达到99.99%的。”

卢煜明提到，NIPT做唐氏综合征的话，检出率比较认可的是在99.3%-99.5%，而在三体-13、三体-18这两项的检出率则还要低一些。

但不可否认的是，NIPT仍旧是迄今为止最先进的一项筛查技术，被业内人士评价为“产前诊断领域的一项革命性技术”。

以唐氏综合征为例，传统的方法为母血清学检查，即唐氏筛查。早孕期联合超声波NT的唐筛筛查染色体异常的检出率约为70%～80%，中孕期筛查的检出率约为65%～70%。

卢煜明说，相比于传统的唐筛，NIPT的检出率是高很多的。

另外，从假阳性角度来说，NIPT的机会要低10倍。“传统方法的假阳性机会很高，可能有5%，每20个孕妇去做唐筛的话，有1个会被告知是阳性的，但很大几率这个孕妇的胎儿是正常的。因此很多人还要去做有创伤性的诊断，比如羊水穿刺。”

在传统方法中，例如早唐中联合使用的NT，在卢煜明看来还会存在一些人为因素等影响。所谓的NT，即颈部透明带，是指胎儿11周-13周＋6天时颈部的一个透明的液体。医生会测量NT的厚度，临界厚度通常是3毫米，NT增厚超过3毫米，胎儿患有染色体问题概率就会变高。

“NT中超声波这个步骤实际上还要看是谁去做，所以在很多西方国家，他们做超声波的医生每几年就要重新评审他们的技术。”卢煜明提到。

同样的人为因素问题还存在于羊水穿刺中。羊水穿刺被称为产前诊断的“金标准”，一般是在孕妇妊娠16-24周时，在超声波探头引导下，将一根细长针穿过孕妇的肚皮、子宫壁，进入羊水腔，抽取一些羊水，获得胎儿自身组织进行染色体检查。

近年来随着NIPT技术的普及，羊水穿刺的使用率被降低。卢煜明提供的数据显示，在一些欧美医院中，现在羊水穿刺使用的机会降了50%。

这给羊水穿刺带来了新的问题。羊水穿刺因为是侵入性诊断方式，或有可能造成胎儿流产。“很多说法是这个危险系数是低于0.5%，但这是以前的数字，现在大家要知道一点，随着越来越多的孕妇做NIPT，医生做羊水穿刺的机会已经变少，也就意味着医生羊水穿刺的技术练得少了，这点也要重新考虑。”

因此，卢煜明认为，使用NIPT可替代唐筛，并使得假阳性机会下降，避免不必要的羊水穿刺。但他同时强调，“NIPT仅仅是一个筛查技术，并不是一个诊断技术。这一点必须要告诉孕妇，如果筛查出来不正常的话，还是要考虑做羊水穿刺，而羊水穿刺的诊断准确率是接近100%的。”