宏观 华财讯 证券 产经 消费 科技 房产 酒业 银行 保险 智慧家

制药巨头在阿尔茨海默症上烧钱无果?施一公最新研究提供策略

2019年01月11日 09:31 来源:澎湃新闻
分享: 微信
阿尔茨海默症(AD,俗称老年痴呆症),一种常见的神经退行性疾病,会导致进行性脑萎缩和记忆丧失,从而造成痴呆、残疾,甚至死亡。这一世界性难题的疾病目前发病机制仍不明确, 但在患者脑中看得到的现象是,由一些错误折叠的蛋白组成的淀粉样蛋白斑块不断产生和聚集。

西湖大学校长、清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心施一公教授领导的研究团队正在将其始于十几年前的阿尔茨海默症研究进一步推进。北京时间1月11日凌晨,施一公研究团队在《科学》(Science)发表最新研究成果:《人源γ-分泌酶底物淀粉样前体蛋白的识别》(Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase)。论文报道了人源γ-分泌酶分别结合底物淀粉样前体蛋白(APP)的冷冻电镜结构,分辨率高达2.6埃(1埃=0.1纳米)。

清除淀粉样蛋白是治疗阿尔茨海默症的主流策略,而γ-分泌酶被认为是导致阿尔兹海默氏病关键因素之一。其是细胞膜上的一个蛋白酶体,或者更通俗地形容为“垃圾粉碎机”。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白,把它降解成小的片段,让人体再吸收、再利用。施一公等人认为,淀粉样斑块是由γ-分泌酶异常切割淀粉样前体蛋白APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。

数据显示,在65岁以上人群中,阿尔茨海默症发病率高达10%;在85岁以上人群中,发病率达30-50%;中国目前阿尔茨海默症人群高达500万,约占世界患者总数的四分之一。

抑制γ-分泌酶策略为何失败?

对于阿尔茨海默症,比较主流的是“β淀粉样蛋白假说”,该假说认为淀粉样蛋白寡聚物直接导致阿尔茨海默症的发展。如果这一假说成立,抑制γ-分泌酶会是一种具有潜力的治疗策略。

患者脑部聚集的淀粉样蛋白斑块中最主要的成分是β淀粉蛋白短肽(Aβs),β淀粉蛋白短肽则是由β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解而来。I型跨膜蛋白APP在跨膜分泌过程中一般有两条水解途径,经α-分泌酶或β- 分泌酶水解形成APP-C83(含83 个氨基酸残基的片段)或APP-99(含99 个氨基酸残基的片段)。

其中,经α-分泌酶水解途径,为非淀粉样蛋白形成途径,而经β- 分泌酶水解途径(随后有γ-分泌酶参与)则会最终形成淀粉样蛋白。此前的研究认为,Aβ42和Aβ40最易形成和聚集淀粉样蛋白。

虽然“β淀粉样蛋白假说”至今没有得到证实,但各大制药巨头早已纷纷基于此假说开发新药。不幸的是,截至目前,抑制γ-分泌酶策略在临床上尚未看到有益于阿尔茨海默症的任何疗效,相反,产生了严重的副作用。

美国辉瑞、默克公司、礼来公司此前纷纷宣布“罢手”。 这些公司不愿意继续“烧钱”,礼来公司仅在开发针对β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab所花费的资金是90亿美金。

论文中指出,失败的背后或许是,抑制γ-分泌酶的同时也抑制了Notch的水解。

Notch是一种重要的信号蛋白。论文中提到,除了淀粉样前体蛋白APP, Notch也是γ-分泌酶的底物。而Notch一旦被异常切割会导致发育的异常,与一些包括T细胞急性淋巴细胞白血病在内的癌症发病也有重要联系。

“对γ-分泌酶结合底物机制研究的缺失是造成失败的原因之一。”施一公谈到,这些药物旨在降低γ-分泌酶这把大剪刀对淀粉样蛋白的切割,从而减少淀粉样沉淀来治疗老年痴呆症,而理想的情况是,这台蛋白质机器只减少对淀粉样蛋白的加工,而不影响处理其他的原材料。“为此,获得γ-分泌酶与底物Notch以及前体蛋白APP复合物的结构,对研究γ-分泌酶的底物识别酶切机理和设计以γ-分泌酶为靶标的特异性药物,具有极大科学意义和潜在应用价值。”

开发特异性抑制剂或是正确方向

有没有一种抑制剂,只会抑制γ-分泌酶切割水解淀粉样前体蛋白APP,而不影响Notch?施一公团队为此从更它们各自复合物的精细结构入手。

人源γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,分别为早老素presenilin(PS)、Pen-2、APH-1和nicastrin。早老素PS是执行酶活功能的膜整合蛋白酶活性亚基,有两种亚型PS1和PS2。其中,在PS1上已鉴定出超过200种和阿尔茨海默症相关的突变,大多数会导致Aβ42或Aβ40比例上升。

这篇论文中报道了γ-分泌酶和β淀粉样前体蛋白APP的复合物的冷冻电镜结构,结构分辨率高达2.6埃(1埃=0.1纳米)。

研究结果显示,γ-分泌酶与底物β淀粉样前体蛋白APP复合物的结构中,PS1和底物形成β-折叠片对γ-分泌酶的蛋白水解活性至关重要。在跨膜区靠近细胞内的一侧,PS1通过发生较大的构象变化,与底物的胞内段形成稳定的β-折叠片结构,为稳定底物提供了保证。在此状态下,底物自身的螺旋结构解开一部分,暴露出被加工的位置。

研究团队提出了γ-分泌酶结合底物β淀粉样前体蛋白APP并依次进行多步酶切的机理:底物的跨膜螺旋随着加工的进行逐步解旋,被再次加工。

值得一提的是,此前的2018年12月31日,施一公等人已在《自然》(Nature)发表论文,解析了人源γ-分泌酶结合底物Notch的冷冻电镜结构,分辨率高达2.7埃(1埃=0.1纳米),揭示结合底物Notch后γ-分泌酶的构象变化。

研究团队此番在论文中指出,相较而言,γ-分泌酶和底物Notch的复合物显示出截然不同的特点。

研究团队通过系统性地在结构当中比较Notch与β淀粉样前体蛋白APP部分被加工区域的区别,揭示了研发这种特异性抑制剂的潜在的结合位点。有很多与阿尔兹海默症相关的突变集中在PS1和APP上,这些突变可能会导致对APP的异常切割。其中一些会发生多种突变的位点,大多就集中在γ-分泌酶识别APP的位置。研究团队通过对结构的详细分析,分类讨论了这些突变可能影响底物结合的机理。

研究团队认为,这或许会开发底物特异性的抑制剂带来启发。未来可以开发特异地抑制β淀粉样前体蛋白APP的加工而不影响Notch加工的药物,靶向治疗阿尔兹海默症且不导致副作用。据了解,研究团队目前正在研究γ-分泌酶与特异抑制剂的相互作用。

值得注意的是,施一公团队对阿尔茨海默症的研究实际上已超过了10年。2012年,施一公团队在《自然》杂志首次报道了人源早老素蛋白PS在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。2014年,研究团队在阿尔茨海默症研究γ-分泌酶结构解析的全球竞争中胜出,获得了分辨率达到4.5埃的γ-分泌酶三维结构,发表于《自然》,被施一公认为是“我职业生涯上最重要的突破”。 2015年,研究团队再次在《自然》发文,将人源γ-分泌酶电镜结构的分辨率进一步提高到3.4埃。

(责任编辑:CF001)

推荐阅读 相关文章

三亚元旦假期旅游持续回温

1日截至17时,三亚景区景点、乡村旅游点共接待游客7.07万人次。...

来源:新华社

元旦假期全国5271.34万人次出游

经文化和旅游部数据中心测算,2023年元旦假期,全国国内旅游出游5271.34万人次,同比增长0.44%。...

来源:新华社

发改委喊话 民企参与重大战略提速

国家发改委副主任赵辰昕日前在接受央视新闻采访时表示,2023年,我国将继续打破各种形式的市场准入不合理限制和隐性壁垒,推动民营企业参与国家重...

来源:北京商报

全面恢复通关在即 香港准备好了吗

1月1日,香港特区政府政务司司长陈国基表示,努力争取最早在1月8日实施香港与内地首阶段“通关”。...

来源:北京商报

提速复苏 北京消费迎来开门红

2022年12月31日-2023年1月2日,北京,疫情政策优化后的第一个小长假,也是历经感染高峰后的第一个小长假。...

来源:北京商报

人民币汇率的2023年展望

人民币汇率三大指数在2022年最后一个交易日均以升值收尾后,2023年的走势备受关注:双向波动、温和回升、逐步趋近长期合理区间或将成为今年人...

来源:北京商报

商务部:五方面做好“两节”保供和消费促进工作

商务部将从加强市场运行监测、加大货源组织协调、做好政府储备调节、强化便民服务保障、组织开展促消费活动等五方面做好节日市场保供和消费促进工作。...

来源:新华社

前11个月我国与RCEP其他成员进出口同比增长7.9%

今年1至11月,我国与区域全面经济伙伴关系协定(RCEP)其他成员进出口总额11.8万亿元,同比增长7.9%,占我国外贸进出口总额的30.7...

来源:新华社

从减税降费到加速扩产——北京多措并举助企纾困

近2000亿元——这是北京今年累计为企业减税降费的“真金白银”。...

来源:新华社

惠民生、谋创新、促开放——解读2023年我国关税调整方案

关税是国家宏观调控的一项重要手段。...

来源:新华社

4年支出14.88万亿元 财政助力织密织牢社会保障网

国务院关于财政社会保障资金分配和使用情况的报告28日提请十三届全国人大常委会第三十八次会议审议。...

来源:新华社

白鹤滩“西电东送”大动脉全部竣工投产

白鹤滩—浙江±800千伏特高压直流输电工程(下称白浙工程)30日竣工投产,标志着白鹤滩水电站电力外送通道工程全部竣工投产。...

来源:新华社

2022危中寻机与时代转折

2022年,世界人口突破80亿。...

来源:北京商报

明年起我国将对1020项商品下调进口税率

12月29日,国务院关税税则委员会发布公告称,为增强国内国际两个市场两种资源联动效应,2023年1月1日起,我国将对1020项商品实施低于最...

来源:北京商报

十三部门出手治理非学科类校外培训

面向中小学生的非学科校外培训有望进一步规范。...

来源:北京商报

打好“组合拳”让经济暖起来

我国经济长期向好的基本面没有变,面对多重压力,需打好“组合拳”,不断增强发展信心和动力,让经济加快暖起来。...

来源:新华社

1至11月我国完成交通固定资产投资3.5万亿元

1至11月,我国完成交通固定资产投资3.5万亿元,同比增长5.8%。...

来源:新华社

社保“缓返补”为企业减负逾2700亿元

为稳市场主体稳就业,2022年党中央、国务院部署实施了社会保险“缓返补”一揽子政策。...

来源:新华社

我国首个大型页岩气田再创两项纪录

中国石化12月28日宣布,涪陵页岩气田焦页12号平台18口气井全部完井,其中投产气井16口,采收率达44.3%,创下了我国页岩气开发平台井数...

来源:新华社

文旅部门多举措促进冬季旅游消费和市场供给

针对冬季旅游特别是即将到来的元旦、春节等假日旅游,文旅部门将在供需两侧同时发力,促进旅游消费和市场供给。...

来源:新华社

签证恢复读秒 东南亚有望成首选

出入境政策优化后,签证率先明确恢复时间节点。...

来源:北京商报

金融稳定法草案提请审议 释放多重新信号

金融圈关注的金融稳定法再迎重大进展。...

来源:北京商报

如何深化新三板改革 北交所划出五大重点

12月28日晚间,北交所官网发文称,近日召开党委会议,传达学习中央经济工作会议精神及证监会党委关于贯彻落实中央经济工作会议的部署要求,围绕明...

来源:北京商报

前11个月全国规模以上工业企业营业收入同比增长6.7%

今年前11个月,全国规模以上工业企业营业收入同比增长6.7%,企业销售总体保持稳定增长;企业利润同比下降3.6%。 ...

来源:新华社

银保监会:加大金融支持扩大内需力度

中国银保监会27日表示,金融政策要更主动地配合财政政策和社会政策,把支持恢复和扩大消费摆在优先位置,加大金融支持扩大内需力度。...

来源:新华社

联系方式

中华网新媒体 财经频道
互动/投稿邮箱:
finance@zhixun.china.com
网上不良信息举报电话:010-56177181
财经频道联系电话:(010)56176102