九价HPV疫苗火速上市背后：存在随时被收回许可的风险

　　九价HPV疫苗火速上市 背后的已知与未知

　　利用国外临床数据的九价HPV疫苗，存在随时被收回许可的风险。“现在这个疫苗不能叫宫颈癌疫苗，也不能称之为抗癌疫苗，只能叫HPV疫苗”

　　马晓华

　　坐飞机去中国香港或韩国接种九价HPV疫苗的行动可以终止了。

　　4月28日，国家药品监督管理局（下称“国家药监局”）有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗（即“HPV疫苗”）上市。九价疫苗适用于16至26岁女性接种，采用三剂免疫接种程序。

　　5月2日，重庆智飞生物制品股份有限公司（300122.SZ）发布公告称，已与美国默沙东公司（Merck）签署补充协议，确认获得了默沙东九价HPV疫苗在内地市场的进口、经销和推广权。

　　默沙东方面在接受第一财经采访时表示，“当前，我们正在与公司内外部相关方紧密合作、协调资源，逐步推进九价HPV疫苗在中国内地的上市销售进程，力争让中国内地女性尽早拥有更多HPV疫苗的选择。”

　　宫颈癌是目前人类唯一一个找到明确原因、可“消灭”的癌症。全球已上市的HPV疫苗有二价、四价、九价三种，“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。

　　被追捧的九价HPV疫苗在内地的上市已指日可待。

　　但是，专家对第一财经记者表示，这一疫苗到底能不能预防癌症，临床试验的结果需2020年才能揭晓。对于HPV疫苗仍需理性对待。

　　并不是所有的HPV都致癌

　　宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二位常见恶性肿瘤，在发展中国家则是妇女最常见的恶性肿瘤。在中国，宫颈癌每年新发病例约为15万，死亡人数约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%。可见宫颈癌是危害我国女性健康与生命的重要疾患。

　　事实上，并不是所有的HPV都致癌，人类可以预防，但是不至于恐慌。

　　“感染HPV，有点像一个人得宫颈的‘感冒’，小感冒过了就自己好了。如果一个女性有性生活，超过80%都会感染HPV病毒，但是绝大多数病毒在一定时间内会排除，最终发展为宫颈癌的几率只有十万分之一。”原卫生部副部长、妇科肿瘤专家曹泽毅教授近日在国家药监局举行的媒体座谈会上表示。

　　HPV即人类乳头样瘤病毒，家族极为庞大，拥有一百多种亚型的家族成员。但是并不是所有的亚型都能导致宫颈癌，只有HPV16和HPV18这两个亚型最为高危，70%以上的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%外阴癌都与这两者关系密切。

　　而事实上，即便感染了HPV，与宫颈癌的发生，仍然距离很远。

　　原卫生部疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会副主任委员与子宫颈癌专家组组长乔友林表示，事实上，感染HPV的女性不一定最终会患上宫颈癌，超过90%的病毒隐性感染后会被抗体清除掉，不会引发宫颈癌。只有长期持续感染HPV病毒，才会发生癌前病变，再发展到宫颈癌，这个过程通常需要10多年时间。而持续感染的比例不到10%，发展成宫颈癌的不到1%。

　　“并不是一沾上HPV病毒，就会得宫颈癌！（它们）多半自动离开！”北京协和医院妇产科主任医师谭先杰表示，“只有长期的、持续的、高负荷的亲密接触，才会引起宫颈的癌前病变和宫颈癌。但是，如果身体免疫能力下降、环境适宜（多个性伴、不洁性生活），HPV病毒就会定居了。”

　　即使如此，也不是必然致癌。从感染HPV到癌变，至少需要5~10年的时间，在这期间，只要进行宫颈筛查仍然可以战胜HPV。

　　“早期发现很重要，所以在没有疫苗的情况下，一生只需要对宫颈进行7次筛查，就可以防止宫颈癌的发生。事实上，更为重要的是要宣传性卫生教育。如果从小养成好习惯，每天清洁一次，一半的HPV病毒就可以消灭。卫生习惯的改善，对所有的癌症和疾病，都有积极作用。同时，良好的卫生习惯能提高免疫机能，HPV的清除率也会相应提升。”曹泽毅表示。

　　除此之外，在WHO（世界卫生组织）的三级预防中，筛查与疫苗同样重要。

　　南方医科大学南方医院组织收集的中国部分地区（19个省市48个地区）宫颈癌临床诊疗的数据显示，中国宫颈癌的分布主要集中在中西部地区，农村高于城市、山区高于平原。从大数据来看，宫颈癌患者以农村人口居多。

　　南方医科大学南方医院妇产科刘萍分析认为，农村之所以发病率高，也一定程度上反映了我国城市和农村妇女参加宫颈癌筛查的不均衡性。

　　谭先杰强调，无论接种二价疫苗、四价疫苗还是九价疫苗，接种疫苗后仍然需要定期筛查。“原因很简单，可能还有一小拨高危型HPV目前没有得到鉴定确认，当然更没有针对性疫苗。”

　　低价还是高价

　　随着HPV疫苗预防宫颈癌的作用越来越被医学证明，疫苗的价数也越来越高。但是不管高价还是低价，都不能把防癌的任务全部交给它。

　　“现有疫苗经过临床验证，可以产生抗病毒抗体，可以显示降低癌前病变（HSIL）的发病率。不过，疫苗能不能预防宫颈癌，这个结果到2020年才能揭晓。”北京大学一医院宫颈病变诊疗中心副主任赵健对第一财经表示，“所以现在这个疫苗不能叫宫颈癌疫苗，也不能称之为抗癌疫苗，只能叫HPV疫苗，所以打完疫苗仍需要定期筛查。”

　　4月29日，国家药监局在官网上对此做进一步说明：HPV疫苗是预防由高危型HPV病毒感染引起的宫颈癌，不是针对已经患癌的患者，所以称它为抗癌疫苗是不确切的。

　　“大家会不会这样认为：疫苗的价位每增加一价，保护效果也增加一个数量级？事实上不是这样的。HPV疫苗保护效果并不是叠加的，HPV疫苗二价/四价的保护率在鳞癌达到84.5%，叠加另外五种型，在鳞癌只能上升7.7个百分点的保护，在腺癌从62.6%的基础上也只提升7.6个百分点的保护。九价HPV疫苗不是叠加，是小小的累积作用，是锦上添花，要正确对待。”赵健表示。

　　利用国外临床数据有条件上市

　　九价疫苗审批速度之快，在中国药品审批历史上史无前例。

　　“收到九价HPV疫苗进口注册申请后，国家药监局将其纳入优先审评程序，多次就产品在境外临床数据及上市后安全监测情况与企业沟通交流，并基于之前四价HPV疫苗获批数据的基础，有条件接受境外临床试验数据，与境外临床数据相桥接，在最短时间内，有条件批准了产品的进口注册。同时，国家药监局要求企业制定风险管控计划，按要求开展上市后研究工作。”国家药审中心专家表示。

　　2017年12月，原国家食品药品监督管理总局发布《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》（下称《征求意见稿》）。其中规定，“根据早期或中期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势，允许在完成确证性临床试验前有条件批准上市”属于“有条件上市”情形之一。

　　由此，九价宫颈癌疫苗的审批坐上了火箭，从4月20日提出申请到批准，只有8天。

　　事实上，作为有条件上市的九价宫颈癌疫苗，也将面临随时被撤市的可能。

　　《征求意见稿》已经明确指出，在以下情况下，药品监管机构可撤销已经获得的有条件上市许可：要求证实产品预测临床获益的试验未能证实该获益；其他证据证明产品在使用条件下未显示安全或有效；申请人未能尽职开展所需的批准后药物试验；申请人传播与产品有关的虚假或误导性宣传资料。

　　无论是药品还是疫苗，依然存在种族差异——是每个国家都有自己的药品审批中心存在的理由。利用国外临床数据的九价HPV疫苗，存在随时被收回许可的风险。

　　“我们将严格遵照相关监管部门要求，制定风险管控计划，开展上市后研究工作。一旦有更多确切信息，我们将及时公布。”默沙东如此回复第一财经。