二十年来重大突破！FDA批准首款IDH1/2抑制剂上市，治疗胶质瘤

8月6日，FDA批准了施维雅（Servier）的IDH1/2抑制剂vorasidenib上市（商品名为Voranigo），用于12岁及以上伴有易感IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤儿童和成人患者，这些患者此前接受过手术包括活检、次全切或全切。这是FDA批准的首款可用于这类患者的全身疗法。

Vorasidenib是一款高活性、口服、脑穿透IDH1/IDH2双靶点抑制剂，可抑制突变的IDH1/2蛋白，该产品由施维雅在2020年收购Agios所得。

本次批准主要是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验INDIGO（NCT04164901）的积极结果。INDIGO研究是在胶质瘤领域近20年来，除化疗以外少有的获得阳性结果的大型III期临床研究。

该研究纳入了331例有残留病变或复发的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤，伴有IDH1或IDH2突变，且在入组前手术是唯一接受过的治疗方法，旨在评估vorasidenib单药治疗残留或复发性IDH突变低级别胶质瘤患者的疗效和安全性。研究中，患者按1:1随机接受每日1次40mg口服vorasidenib或者安慰剂，主要疗效终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点为至下一次干预时间（TTNI）。

结果显示，vorasidenib能够显著延长患者PFS，PFS为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月，PFS风险比为0.39（95%CI：0.27,0.56），p<0.0001。此外，vorasidenib组中位TTNI未达到，安慰剂组的中位TTNI为17.8个月（HR=0.26；95%CI：[0.15,0.43]，p<0.0001）。

研究最常见的（≥15%）不良反应是疲劳、头痛、COVID-19感染、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心和癫痫发作。最常见的3级或4级实验室异常（>2%）是丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、GGT升高和中性粒细胞减少。

胶质瘤是由中枢神经系统（CNS）内的胶质细胞或前体细胞引发的肿瘤。世界卫生组织（WHO）2021年将胶质瘤分为四大类，其中一类是成人型弥漫性胶质瘤，是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。其发病机制和预后与异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变密切相关。截至2021年，成人型弥漫性胶质瘤分为三类：星形细胞瘤，IDH突变（CNS WHO分级2-4）；少突胶质瘤IDH突变，1p19q共缺失（CNS WHO分级2-3）；胶质母细胞瘤IDH-野生型（CNS WHO分级4级）。