三名受试者死亡，ADC新势力出海遭遇滑铁卢

国产新势力ADC的出海之路，突生变故。

6月17日，BioNTech发布公告，公司的临床试验被FDA叫停，事关与宜联生物合作开发的HER3ADC药物YL202/BNT326。原因是试验过程中已有三位患者因药物副作用死亡，FDA担心受试者面临不合理且显著的患病、受伤风险。

消息发出后，BioNTech股价收跌3.95%，市值一夜蒸发10亿美元。此前，BioNTech对于宜联生物的ADC产品可谓信心满满，先后两度与宜联生物达成总计数十亿美元的合作。

目前，YL202的临床和安全性数据已交由FDA审查，相关情况暂无定论。若只是这款ADC独有的问题，或许情况还不算太棘手；但若是ADC平台的问题，那宜联生物的未来命运或许要就此生变。

成立仅三年就被BioNTech看中

被FDA点名的YL202，是一款HER3ADC药物。目前全球范围内尚未有HER3相关疗法上市，这一靶点背后存在巨大的市场潜力。

宜联生物的YL202研发进度在全球都较为靠前，在临床前实验中，这款ADC可将其细胞毒性有效载荷递送至表达HER3的肿瘤细胞，也并不会对健康组织造成显著毒性。

早前，BioNTech因新冠疫苗赚得盆满钵满，一直在中国寻求优质并购标的，结果就盯上了这款产品。2023年10月12日，宜联生物与BioNTech达成合作，向宜联生物支付7000万美元首付款，获得YL202/BNT326中国内地、香港和澳门以外地区的全部权益，此外宜联生物还有机会获得超10亿美元的里程碑款。

这一交易在国内引起了不小的讨论，因为当时宜联生物成立不过3年。薛彤彤、蔡家强、肖亮三人相继从科伦药业离职，于2020年创办了宜联生物。短短几年时间，除了BioNTech之外，宜联生物还曾与罗氏、复宏汉霖、再鼎医药达成过合作。

大药企看上的，或许是宜联生物的ADC平台TMALIN。TMALIN平台可利用肿瘤微环境和溶酶体在胞外胞内实现双重裂解机制，兼具高水溶性、高均一性、高体内外稳定性以及肿瘤组织富集特性。基于这一平台，宜联生物研发了多个ADC产品。

尤其是BioNTech，对宜联生物平台的兴趣更是显而易见。今年5月27日，BioNTech又以2500万美元首付款、最高18亿美元里程碑款，获得利用TMALIN平台开发的几款ADC产品的独家选择权及相应全球独家许可权。没想到的是，续约合作刚刚签下来没多久，临床试验就“翻车”了。

核心产品出海被按下暂停键

YL202/BNT326临床试验过程中，已经出现3位患者因药物副作用死亡，FDA担心这款药在较高剂量下可能会使受试者面临不合理且显著的患病或受伤风险，因而叫停。

在今年的ASCO年会上，BioNTech首次展示了YL202/BNT326的一期临床数据，截至2024年4月16日，该I期临床爬坡试验共计入组EGFR突变非小细胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌患者55人，相关数据如下：

全部剂量下51例可评估病例，客观缓解率（ORR）为42.3%；

疾病控制率（DCR）为94.2%

其中3.0mg/kg剂量组ORR为60.0%，DCR为100%。

在EGFRm NSCLC末线人群中，全部爬坡剂量下ORR为39.4%

在HR+/HER2-乳腺癌末线人群中，全部爬坡剂量下ORR为53.8%。

至于药物的安全性问题，BioNTech在报告摘要中表示，该研究“显示出足够的安全性和耐受性”。

事实或许并非如此。此次出现的死亡病例，正是在剂量爬坡过程中，到5.5mg/kg剂量时，出现了一例剂量限制性毒性。4mg/kg剂量组，2例患者在发热性嗜中性粒细胞减少和全血细胞减少后因败血症致死；5.5mg/kg剂量组中1例患者感染新冠后得间质性肺炎死亡。

图源：BioNTech官网

在I期临床试验中出现多名患者因药物副作用死亡，这样的情况并不常见，自然引起了FDA的注意。目前，YL202的临床和安全性数据已交由FDA审查，相关情况暂无定论。

HER3靶点研发难度不小，与其同属HER2家族的EGFR、HER2靶点都在多年前就已成药，但HER3则由于结合力低、内在激酶活性极低等问题迟迟无法成药。过去包括第一三共的U3-1287、罗氏的RO5479599在内的多款HER3单抗相继进入临床试验。但研发基本都以失败告终。

如果安全性问题是由于HER3靶点本身的原因，那影响还不至于太大。但若是TMALIN平台的原因，波及可能甚广。宜联生物目前8条临床管线均是基于这一技术平台产生。