暴跌60%！超30名患者死亡，ADC先驱变先烈？

当地时间6月3日美股盘后，瑞士ADC药企ADC Therapeutics（ADCT）公布了核心产品Zynlonta的关键III期LOTIS-5数据：无进展生存期（PFS）以6.1个月对阵4.7个月达到统计学显著性，PFS风险比0.73（p=0.008），完全缓解率（CR）39.5%对26.7%，24个月完全缓解持续率试验组48.5%几乎是对照组16.7%的三倍。

然而，虽然疗效可观，但试验组死亡27例（13.2%），是对照组9例（4.6%）的三倍；严重不良事件发生率49% vs 34.5%；因不良反应终止治疗比例25.5% vs 9.1%，这代表着每四个接受Zynlonta方案的患者中，就有一人无法完成治疗。

消息公布后，ADCT股价盘后暴跌近60%，这家一度被市场看好的ADC公司，一夜之间又跌到谷底。

疗效有了，病人没了

严格来说，这已经不是Zynlonta第一次因临床试验的患者死亡事件引发股价地震。

2023年7月，ADCT宣布暂停Zynlonta在LOTIS-9II期试验中的新患者入组，原因是7名患者因呼吸系统相关不良事件死亡。该试验面向既往未经治疗但体质虚弱或不适合标准一线化疗的DLBCL患者，40人中7人死亡，平均年龄高达82.7岁，且至少患有一种呼吸系统或心脏合并症。

尽管ADCT评估其中6人的死亡“不太可能或与研究药物有关”，FDA仍做出部分暂停的决定，ADCT随后彻底终止LOTIS-9并裁减17%的员工以削减成本。

时隔3年，Zynlonta的关键III期LOTIS-5临床数据再次让其投资者五味杂陈。虽然联合方案疗效全面优于标准化疗，但试验组死亡人数是对照组3倍、严重不良反应与停药率大幅走高，再亮眼的疗效在安全性问题面前，也都化成泡影。

自2021年在FDA获批，五年的时间，发生两次临床试验患者死亡事件，人数合计超过30人，再次把问题的矛头指向了Zynlonta所面临的核心困境：PBD毒素的双刃剑。

Zynlonta由靶向CD19的人源化单克隆抗体与吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成。PBD二聚体通过与DNA小沟结合形成不可逆的DNA链间交联，杀伤效力极强，但高细胞毒性载荷的代价是脱靶毒性风险大幅增加。

具体到LOTIS-5临床试验中，试验组感染/侵染类不良事件发生率达24.5%，肝毒性发生率达17.2%，均显著高于对照组（15.7%和8.1%）；75岁以上高龄患者中死亡病例集中，死因以感染为主。

以75岁为界，LOTIS-5临床试验死亡人群特征与2023年的LOTIS-9几乎如出一辙。ADCT高管在电话会中称，死亡病例多集中在75岁以上高龄患者；公司进一步解释称，试验组患者随访周期更长、对照组患者更早更换后线治疗，是死亡率分化的两个诱因。

然而，即便这些解释在统计学上存在一定合理性，也无法掩盖用药风险，更何况，此次临床试验中进行二线治疗患者身体状况，相较于此前的三线治疗患者更好、治疗选择也更丰富。

更令投资者难以接受的是总生存期（OS）。尽管ADCT以“Zynlonta方案对OS没有不利影响”来表述，但有华尔街分析师指出，疗效“未能达到市场预期”。在二线治疗中获得PFS和CR的统计学优势，却无法带来OS获益，加之显著的死亡率失衡，使得Zynlonta在竞争日益激烈的二线DLBCL治疗领域“越来越难以找到自己的市场定位”。

该分析师也抛出了一个直白的问题：如果患者服用Zynlonta后并没有活得更久，那么PFS多出的1.4个月，到底意味着什么？

在“卷王”赛道夹缝求生

虽然Zynlonta是全球首个且唯一上市的靶向CD19的ADC，但它的日子却一点也不好过。因为这个赛道已经集齐了CAR-T、双抗几大血液肿瘤的天王选手。

CD19是B细胞表面的“标志性分子”，几乎所有B细胞来源的血液瘤均高表达，靶点特异性强，正常细胞中仅B细胞表达。Citeline Pharmaprojects数据库显示，截至2026年5月，CD19全球已获批16款药物，是全球免疫肿瘤领域获批数量最多的靶点，管线中另有超过240个资产处于不同研发阶段。

然而CD19赛道的拥挤程度，恰恰也映射出Zynlonta面临的窘境：它既没有CAR-T的治愈潜力，也没有双抗那般精准的T细胞重定向机制。

ADCT的财务处境直接反映了这一困境。Zynlonta是该公司唯一商业化产品，2025年全年销售额7400万美元，2026年Q1单季销售额2000万美元。ADCT首席执行官在2026年3月的一次投资者会议上坦承，Zynlonta目前获批的适应证仍是三线及以上的单药治疗，预计2026年的销售额预计与往年保持稳定，真正的增长空间“只有当进入二线治疗后才会开始”，若顺利拿下二线DLBCL适应证，Zynlonta在美国市场的峰值收入潜力可达6亿至10亿美元。

如今这个“真正的增长空间”已因LOTIS-5的安全性数据而变得遥不可及。

截至2026年3月31日，ADCT账面现金及短期投资总额为2.31亿美元，可支撑运营至2028年。而就在2025年，ADCT已进行了关闭英国工厂、全球裁员约30%的一系列控制成本的重组。

在二线DLBCL的治疗版图中，CAR-T已经占领高地了。在这样的竞争格局下，Zynlonta的差异化路线是“去化疗化”的便捷性：每3周给药1次、无需住院、无CAR-T疗法常见的细胞因子风暴和神经毒性风险，理论上在三线及后线的社区医疗场景中具有相当吸引力。Zynlonta在三线及以上单药治疗的真实世界数据中，其ORR为51.6%，CR率为28.5%，且无治疗相关死亡的报告。然而，当ADCT想把Zynlonta的适应证推进到二线治疗时，逻辑完全不同——二线患者的身体状况更佳，临床用药的选择丰富，FDA和医生对风险的容忍度大幅降低。这种情况下，13.2%的死亡率，哪怕部分可归因于高龄和复杂因素，也难以被接受。

在中国的商业化路径为ADCT提供了额外的现金流缓冲。2024年12月10日，NMPA批准了ADCT与瓴路药业联合申报的注射用替朗妥昔单抗上市，获批适应证为“二线或多线系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者”。不过，中国DLBCL治疗市场同样竞争激烈，Zynlonta在中国的商业化不足以挽救其全球市场。

那么，Zynlonta还有出路吗？转折点可能出现在另一项LOTIS-7试验中。

根据ADCT 2025年12月公布的数据显示，Zynlonta联合罗氏双抗格菲妥单抗（glofitamab）治疗r/r DLBCL的Ib期试验中，49例可评估患者ORR达89.8%，CR率达77.6%；在8例既往接受过CAR-T治疗的患者中，6例实现CR。安全性方面，5级不良事件仅发生2例（4.1%），且仅1例被认为与治疗相关。

这一数据对比LOTIS-5中，化疗联合方案带来的13.2%死亡率，ADC+双抗“去化疗化”的路径有足够的安全性。带来这种试验结果差异的原因来自于机制的差异：化疗药物与PBD毒素在骨髓抑制、免疫抑制等毒性谱上存在显著叠加，而双抗不直接损伤骨髓干细胞，因此能够兼顾疗效与可控的安全性。

然而，这意味着ADCT需要暂时搁置已经进行到关键III期临床的二线用药，将研发的重心转向ADC+双抗联合方案，并等待26年底LOTIS-7的约100例患者的试验数据。

据Fierce Pharma报道，ADCT计划今年8月与FDA召开专项沟通会，围绕LOTIS-5的获益-风险数据展开讨论，并争取在第四季度提交补充上市申请。同时，同步推进LOTIS-7试验，试图在ADC+双抗的组合中重建Zynlonta的价值。

不论是死磕LOTIS-5还是寄希望于LOTIS-7，对于ADCT这个完全依赖Zynlonta单一产品收入的公司来说，时间将是其面临的最大的挑战：如何在2.31亿美元现金流耗尽之前，找到一条能走通并活下来的路。