一年两针，0感染！艾滋病迎来重大突破

当地时间6月20日，美国生物制药公司吉利德科学（Gilead Sciences，下称吉利德）在官网宣布，其研发的“Lenacapavir”（ 来那卡帕韦）在预防艾滋病毒（HIV）方面显示出了100%的有效性。最新公布结果的是一项名为“PURPOSE1”的3期双盲随机研究试验，旨在评估Lenacapavir和Descovy对南非25个站点和乌干达3个站点的5300多名16-25岁女性的安全性和有效性。结果显示，在Lenacapavir组2134名女性中，HIV感染病例为0例。

根据此积极结果，独立数据监测委员会建议吉利德在中期分析时停止该试验的盲法阶段，并向所有受试者提供开放标签的lenacapavir。根据新闻稿，这是显示无患者感染的首个预防HIV的3期试验。

Gilead预计将在2024年底或2025年初公布PURPOSE计划的另一关键性试验PURPOSE 2的结果，该试验评估每半年一次的lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果。如果PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果均为积极，lenacapavir作为HIV PrEP疗法的监管申请将包括这两个试验的结果，以确保lenacapavir能够获批用于最需要额外HIV预防选择的多种群体。

Lenacapavir：FIC长效抑制剂

Lenacapavir是吉利德研发的一款first-in-class长效HIV衣壳抑制剂Lenacapavir的半衰期长，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后为8至12周，因而是一种长效抑制剂。Lenacapavir的分子量为968.28，含有10个氟原子，结构较为复杂。 

Lenacapavir通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤抑制HIV-1的复制，包括抑制由病毒衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、组装和释放，以及病毒衣壳核心的形成，而且对其他现有药物类型没有已知的交叉耐药性。

Lenacapavir在2019年5月获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。

2022年8月22日，吉利德宣布，欧盟委员会（EC）已授予Lenacapavir注射液和片剂的上市许可，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药HIV感染的成人患者，这些患者无法构建抑制性抗病毒治疗方案。Lenacapavir的彼时的上市许可申请（MAA）得到了2/3期临床试验CAPELLA数据的支持：在显著未满足医疗需求的患者人群中，83%（n=30/36）的接受优化背景方案的基础上加用lenacapavir的受试者在第52周时达到不可检测的病毒载量（<50拷贝/mL）。而欧洲上市许可是一个全球主要监管机构对Lenacapavir审评的最新里程碑。

在CAPELLA研究中，Lenacapavir联合其他抗逆转录病毒疗法，在多重耐药HIV患者中表现出持续的病毒学抑制率和有临床意义的CD4阳性T细胞恢复。Lenacapavir提供了一种创新的长效HIV疗法选择，有可能改变临床格局。与此同时，Lenacapavir还具有灵活给药选择的潜力。

需要指出的是，Lenacapavir的多阶段作用机制与其他目前获批的抗病毒药物类别存在区别，大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，但Lenacapavir被设计用于在其生命周期的多个阶段抑制HIV，并且对现有的其他药物类别没有已知的交叉耐药性。Lenacapavir通过与衣壳蛋白单体结合，让生成的衣壳成为功能失常的“伪劣产品”。值得一提的是，2021年Lenacapavir曾入选猎药人（drughunter）网站公布的由行业药物开发人员选出的年度小分子榜单——且位列该榜单第一位。

专攻抗病毒药物三十年

吉利德由里奥丹（Michael L. Riordan）创建于1987年，公司原名OligoGen Inc，后改名为把Gilead Sciences，寓意“为治愈而生”，成为吉利德一直以来的愿景。创立之初的吉利德本想专攻小核酸领域，但碍于技术限制，研发重点确立为抗病毒新药，其中涉及艾滋病（HIV）、乙肝 (HBV) 、丙肝(HCV) 等领域。但由于抗病毒药物前期需要投入高昂的研发成本，加上药物市场漫长的周期，研发迟迟不见进展，一度让吉利德负债累累，长期处于亏损状态。

1990年，曾于BMS任职的约翰·马丁（John C. Martin）加入吉利德，并于1996年将其晋升为公司CEO。也正是在同一年，经过漫长的探索和孵化，吉利德推出了首款抗病毒新药——静脉注射剂西多福韦（Vistide），用于治疗HIV病人的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎，并在给药方式方面达成突破，因为市售的竞品膦甲酸、更昔洛韦需要手术插管给药。

此后很长一段时间，吉利德专注于抗病毒药物，由此砍掉了非抗病毒药物以外的研发管线。2001年，吉利德开发的首个抗HIV药物tenofovir disoproxil（替诺福韦酯）获FDA批准上市，成为其后期发展壮大的主要支柱，次年收入2.3亿美金，扭转了公司长年亏损的局面。

值得一提的是，在上世纪90年代中后期，抗HIV以鸡尾酒疗法为主，也就是三种或三种以上药物联合使用。这种疗法的优势在于疗效较好，能减少单一用药产生的抗药性。但鸡尾酒疗法有严格的服药限制，联用的几种药物具有一定的服药先后顺序和时间间隔要求，一旦没按照医嘱服用，治疗效果就会大打折扣，而且很可能会产生抗药性，后续治疗更难。

抗HIV是个长期的治疗过程，因此用药的方便简洁对药品推广至关重要。这或许解释了为什么吉利德的主要战略之一，就是主推每日一片的组合疗法。

随着吉利德专注抗HIV药物的不断迭代升级，转亏为盈的公司一步一步成长为HIV领域的王者。2017年，吉利德的抗HIV药物总销售额首次超过140亿美元。

2011年时，时任吉利德CEO的马丁力排众议收购了一家公司，获得丙肝药物，在随后为公司创造上百亿利润。然而，由于丙肝药物效果太好，导致病人减少，丙肝药物销售从高峰的百亿，回落到现在的不到20亿。这起插曲让2018年新上任的CEO决定，吉利德需要在保持艾滋病王者地位的情况下，同时主攻肿瘤方向。

逐渐可控的“慢性病”与合理治疗

一边是吉利德不断迭代抗HIV新药的给药方式和药效，另一边是HIV正在逐渐成为可控的慢性病。

2014年一项对世界卫生组织的专访指出，抗逆转录药物的发展进步使得艾滋病变成了一种可管理的慢性病，这一点与高血压、糖尿病等其他终身慢性疾病类似。但是，HIV和糖尿病、高血压有所不同——HIV是一种传染性的疾病，如果没有使用恰当的保护措施，可能会把疾病传给其他人。尽早开始抗逆转录治疗，最好是能在机体免疫系统弱化之前开始治疗，可以防止病情恶化，同时降低将艾滋病毒传给他人的几率。

世界卫生组织同时强调，HIV是完全可控的，只要合理坚持治疗，HIV患者的寿命已和正常人没有太大的区别了。但何谓“合理治疗”？彼时，世卫组织给出的回答是，推荐使用“固定剂量复合制剂”，即，把所有的药物成分都放在一片药里。这使得终身抗逆转录治疗变得更加容易。不过，国际艾滋病协会前主席Bekker也指出，传统的艾滋病预防方法也非常有效，但每日一次服用可能会让一些人面临被歧视的风险。

因此，一年两针的Lenacapavir不仅长效，且具有零感染率和100%的疗效，可谓强力、精准打击当前HIV治疗的痛点：在保证疗效的基础上，进一步消除病耻感和“慢病管理”成本。此外，由于HIV感染仍会导致自身免疫疾病，而自身免疫疾病障碍会大大增加感染HIV的几率，Lenacapavir在某种程度上也缓解了潜在患者的并发症焦虑。

据CNBC报道，FDA批准之前，吉利德还需要复现此次的3期结果，而由于吉利德此前没有进行中期研究，因此仍存在不确定性。不过，如果复现的临床结果积极，吉利德最早可以在2025年底将Lenacapavir用于PrEP（艾滋病暴露前的预防性用药）上市，为艾滋病预防提供一种重要的新选择。

RBC资本市场分析师预计，吉利德的注射剂将显著增加对预防性HIV药物感兴趣的人数预计峰值销售额接近20亿美元。