18名受试者死亡，辉瑞新药全球撤市。GCT魔咒，除了价格，还有……

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9月25日，辉瑞宣布从全球市场撤回其治疗镰刀型细胞病（SCD）的药物Oxbryta。

辉瑞表示撤市是因为最新数据表明该药物的潜在风险超过了其益处，并宣布停止了所有相关的临床试验和扩展试验。

Oxbryta是辉瑞在2022年斥资54亿美元并购Global Blood Therapeutics（以下简称：GBT）时获得的核心资产之一，作为一种HbS聚合抑制剂，这款用于镰状细胞病的产品在2019年获FDA加速批准，用于治疗成人和12岁以上青少年患者，成为了全球首款抑制血红蛋白聚合过程的创新疗法，并在2021年获得被誉为“医药界诺贝尔奖”的盖伦奖。

自2019年首次获批以来，Oxbryta已在全球超过35个国家获批上市，在2023年为辉瑞贡献了3.28亿美元的销售额。

头顶光环的Oxbryta，如今却被紧急撤市，发生了什么？

54亿并购“蒙尘”？

原因并不难发现，Oxbryta的安全性出了大问题——临床试验接连造成了18名患者死亡。

在今年7月，欧洲药品管理局（EMA）宣布对Oxbryta进行审查，因为在两项临床试验中有患者死亡。在埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、美国和英国进行的针对高中风风险患者的研究中，共有236名参与者，截至7月29日，治疗组中有8人死亡，安慰剂组有2人死亡。另一项在巴西、肯尼亚和尼日利亚进行的腿部溃疡研究中，共有88名患者，截至7月29日，开放标签部分的研究中有8人死亡。

针对这一系列安全性问题，EMA原计划在9月26日召开会议，讨论关于Oxbryta的两项临床试验中出现的死亡病例。

尽管目前没有明确证据表明Oxbryta与这些死亡有关，但EMA将在会议上进一步评估这些研究的信息，并考虑该药物的益处和风险。然后，EMA将发布关于是否应该修改、暂停或撤销欧盟市场授权的建议。

这样来看，辉瑞此番宣布全球撤市的时间，刚好在EMA会议召开的前一日，时间节点颇耐人寻味。

曾经，Oxbryta也是头顶光环的。

随着2022年，辉瑞以54亿美元的价格收购了Oxbryta的研发公司GBT，Oxbryta顺理成章地进入了辉瑞治疗罕见病和血液病的产品组合中。在福泰与蓝鸟用于镰状细胞病的治疗基因疗法几乎找不到患者的2023年，Oxbryta还能为辉瑞贡献3.28亿美元的销售收入。

其实辉瑞与GBT的结合，有些“命中注定”的意味。

成立于2011年的GBT，主攻的研发方向就是SCD治疗药物。在并购GBT之前，辉瑞血液学的重点也放在了SCD和血友病上。这么看来，双方的研发重点不谋而合，GBT成为辉瑞的并购目标也变得顺理成章。

收购GBT让辉瑞获得了一系列在SCD赛道颇有前景的药物，包括已经上市的Oxbryta，以及在研的镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601和新型P选择素抑制剂inclacumab。

只可惜，纵然有盖伦奖加身，Oxbryta如今也遭遇18名患者在临床试验中死亡的黑天鹅事件。

屋漏偏逢连夜雨，辉瑞在SCD药物研发走的“背”字，不止这一次。并购GBT获得的另一重要资产，新型P选择素抑制剂Inclacumab，也在今年遇到研发瓶颈。

Inclacumab是一种全人源单克隆抗体，通过选择性阻断P-选择素蛋白发挥作用，在2022年6月获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病指定用于SCD治疗，原因是其同类最佳的潜力以及其季度给药方案，迭代了此前的每月输注频次。

不过在今年3月时，ClinicalTrials官网显示，辉瑞已经停止了一项评估镰状细胞病抗P选择抗体Inclacumab的III期临床研究。具体来看，这项临床试验启动于2021年12月，可直到2024年3月，这项研究仅招募到了280名参与者中的78名患者。换言之，辉瑞因患者招募缓慢终止了镰状细胞III期临床研究。

但辉瑞的“押注”并不能算全输。在研管线镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601还保有希望。

在去年12月的美国血液学会（ASH）2023年年会上，辉瑞展示了GBT601的II/III期初步研究结果，结果显示GBT601能显著提高血红蛋白水平。从机制来看，GBT601是镰状血红蛋白的新一代聚合抑制剂，通过提高HbS与氧的亲和力来防止血液中的红细胞镰状化。辉瑞将GBT601定位为Oxbryta的后继药物。

此番Oxbryta撤市，让54亿美元并购仅剩的“独苗”GBT601，“肩上的担子”，更重了。

荆棘从里难“开花”

SCD是遗传性血红蛋白病，患有这一疾病的患者的血红蛋白变得容易粘连，使得红细胞从正常的扁圆形转变成镰刀状。这些镰状红细胞僵硬、变形性差，会堵塞血管造成疼痛，严重时产生血栓，威胁患者生命。

这种疾病主要发病群体在非洲。流行病学统计来看，SCD在非洲、中东、印度等地肆虐，每年会造成超11万名患者死亡。

不过随着全球范围的移民现象，SCD也开始在欧美等地流行。美国疾病控制预防中心（CDC）的数据显示，SCD在美国人群中的发病率达1/3300，有超过10万人患有这种疾病，绝大部分患者是非裔美国人；在欧洲，SCD患者也在增加，法国的SCD患者已经超越苯丙酮尿症、囊性纤维化等遗传病，以1/2415的新生儿发病率成为了法国最常见的遗传病。

镰状细胞病虽罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病。围绕SCD开展药物研发也成为一个热门，基因疗法在其中一马当先。

不仅是获批时间相同，更有意思的是，Casgevy和Lyfgenia获批的两款药物获批的适应证也相同，均为治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞现象的镰状细胞病。从有效性和安全性数据来看，两款药物基本平分秋色。

基因疗法一直被视作能够治愈SCD的“解药”。但这把“死神的镰刀”，不仅作用在了患者身上，也作用在药物研发企业身上。

不只是这一次辉瑞在SCD上“摔了跟头”，诺华在这里“跌倒”得更早。

早在2019年11月，诺华获批上市了首个用于SCD患者预防VOC的靶向疗法Crizanlizumab（商品名：Adakveo）。到2022年时，Adakveo在全球的的销售额近2亿美元。

就在Intellia宣布诺华已终止合作的同日，曾于赛诺菲合作的另一家biotech公司，Sangamo Therapeutics宣布了将停止其镰状细胞药物BIVV003的研发投入。这款产品正是赛诺菲“不要的”。

早在2018年5月，赛诺菲就与Sangamo就镰状细胞疗法达成了合作。但在2022年1月，赛诺菲将这款候选药物的完全控制权归还给了Sangamo。

虽然全球范围内有超百万人患有镰状细胞病，但基因疗法能成为破除镰刀的武器吗？

不妨先来看看跑得最快的两款产品。

2023年末时，外界猜测福泰制药/CRISPR与蓝鸟生物将在SCD治疗药物的商业化上开启一番较量。从价格上来看，Casgevy定价为220万美元，约合人民币1570万元；Lyfgenia定价为310万美元，约合人民币2220万元，二者价格不相上下。

但意外的是，这两款基因疗法在市场上的推广都非常缓慢，自获批以来，接受新疗法的患者数量非常有限。商业化之争还没开打，就卡在了“没人为基因疗法买单”这个环节上。GlobalData数据显示，到2030年，美国镰状细胞疗法市场规模约48亿美元，Fortune Business Insights报告显示，预计到2030年，全球镰状细胞病治疗赛道将达到98.4亿美元。只不过问题是，究竟有多少人，能为这种天价疗法买单？基因疗法究竟能否与镰状细胞病“互相成就”，还需要时间的检验。