自免疯狂内卷，赛诺菲登顶，罗氏、诺华“狂飙”，谁压力山大？

图源：豆包

曾有人将2024年视作自免领域的关键拐点，不管是“孕育”重磅炸弹的数量，还是BD热潮，自免与肿瘤，难分伯仲。

若从2024年全球畅销药TOP10排位赛上来看，自免再次与肿瘤“分庭抗礼”，分别抢下三席。不过从疾病领域市场规模来说，肿瘤依然没有悬念排名首位，自免次席。

只是看上去“略占下风”的自免，却是一片与肿瘤存量红海竞争完全不同的超级蓝海，全球TOP级大药企们的“诸神之战”，也在十年的时间里，逐渐从肿瘤转向自免。

从艾伯维修美乐行至专利悬崖算起，自免之王成了比全球药王归属一度更具悬念的事。这条千亿赛道的下一个药王会是谁？

赛诺菲在2024年凭借度普利尤单抗实现新王登基；艾伯维虽然失了修美乐，但下一代利奇生珠单抗飞速崛起，“咄咄逼人”；自免赛道的老大哥强生也不甘落后，动作频频；传统三强外，罗氏与诺华也开始竞逐……

赛诺菲：新药王单骑救主

仅用了八年就登顶 “自免药王” 的度普利尤单抗，无疑是最大赢家。

自2017年首次获批上市以来，就开启了其在自免领域的狂飙。从作用机制来看，度普利尤单抗是全球首个获批上市的抗IL-4Rα全人源单抗，能有效抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）通路的信号传导，从根源上对炎症性疾病起到治疗作用。

度普利尤单抗的不断拓展的适应证直接带动了度普利尤单抗销售额的爆发式增长，是助力其登顶的关键因素。

2017年，它首次获批用于局部处方制剂无法充分控制症状或不适用的中重度特应性皮炎成人患者，为特应性皮炎患者带来了新的治疗希望。此后，其适应证不断拓展，到目前度普利尤单抗已在全球范围内获批了7个适应证，包括哮喘、结节性痒疹和慢性阻塞性肺疾病。

适应证开疆拓土的成果也直接反映在销售额上。上市首年（2017年）销售额仅2亿欧元，但短短2年后，其2019年销售额就已经翻了超10倍，达到21亿欧元，到了去年上半年时，更是超越了昔日药王艾伯维的修美乐、力压强生的乌司奴单抗，成为新一代自免“药王”。年末更是毫无悬念，以23.1%的增速突破140亿美元大关，达到141.79亿美元，直接让新一代自免药王没了悬念。

目前来看，赛诺菲在自免赛道仅能依靠度普利尤单抗单枪匹马，但从其管线来看，还有6款药物销售额峰值有望达到20亿-50亿欧元，3款药物销售额峰值有望超过50亿美元。

小分子BTK抑制剂Tolebrutinib和Rilzabrutinib用于治疗多发性硬化MS，Rilzabrutinib的免疫性血小板减少症已被FDA授予快速通道资格。再加上IL-33靶点的Itepekimab、IL-13/TSLP双抗Lunsekimig、TL1A靶点药物TEV’574，OX40L靶点的Amlitelimab以及CD40L靶点的Frexalimab。虽然这些药物还未上市，但在未来有望成为赛诺菲自身免疫性疾病领域的新力量。

艾伯维：后修美乐时代，依然All in自免

失去修美乐的艾伯维，还在守擂。

从2022年的212亿美元骤降至2023年的144.04亿美元，2024年，修美乐再次下滑超30%至89.93亿美元。虽然已经跌落专利悬崖，但修美乐暂时还是“瘦死的骆驼比马大”，仍能位居2024全球畅销药排名第14位。

面对急剧萎缩的市场占有率，艾伯维的新一代自免产品，正在扛起自免大旗。彼时在修美乐“羽翼”之下的利奇生珠单抗和乌帕替尼正填补修美乐专利到期后的市场空白，二者在2024年都取得了超50%的业绩增速。

2019年才上市的利奇生珠单抗，今年新晋成为超级重磅炸弹俱乐部的成员，复合增长率比度普利尤单抗还要高。作为白细胞介素-23（IL-23）抑制剂，利奇生珠单抗目前除了斑块状银屑病、银屑病关节炎外，还在克罗恩病等领域积极布局。此前Nature曾预测，利奇生珠单抗将与度普利尤单抗在创新药物研发投入、临床试验进展、市场渠道拓展等维度展开激烈角逐，下一代自免霸主之争尚待时间揭晓。

JAK1选择性小分子抑制剂乌帕替尼也被视作修美乐的重要继任者之一。

乌帕替尼已经涵盖了类风湿关节炎、特应性皮炎、银屑病关节炎等多个自免疾病领域，在美国和中国一举拿下7个适应证，乌帕替尼在2024年同样其销售额继续攀升，增速大涨超50%，达到59.71亿美元。艾伯维在去年还在全球多地提交了用于治疗成人巨细胞动脉炎的新适应证申请。此外乌帕替尼目前还有4项III期临床，针对斑秃、遗传性球形红细胞增多症、系统性红斑狼疮等疾病。随着新适应证的披荆斩棘和市场推广的深入，乌帕替尼成为下一个超级重磅炸弹只是时间问题。

即使有两个开疆拓土的“继任者”，艾伯维依然“不踏实”，在自研、合作与收购多个维度丰富自身的自免产品线。过去一年，艾伯维研发投入逆势增长，激增66.66%到121.91亿美元，这也是历史新高水平。艾伯维自免“守擂”还体现在BD层面，过去一年16笔并购/BD项目中，自免领域占了近半数，高达7笔，从项目标的来看，几乎都是潜在FIC。

强生：自免 “老大哥” 正在坚守

乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗……强生无疑是全球自免赛道中一位资历深厚且实力强劲的 “老大哥”，多年来，强生凭借其在自免领域的多款明星产品和持续的研发投入，始终保持着在这一领域的优势地位，也成为了众多药企在自免赛道上的重要参考和竞争对象。

乌司奴单抗是如今强生自免产品线里的销售“扛把子”，自上市已获批用于中重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎、中重度克罗恩病、中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者等多个适应证。作为强生在自免领域的一款核心王牌产品，在2021、2022年徘徊在百亿美元销售额门槛前，直到2023年，销售额达到108.58亿美元，终于突破成为了超级重磅炸弹。只是好景不长，乌司奴单抗开始面临专利到期的问题，虽然2024年销售额仍保持在百亿美元之上，却已经是负增长。具体来看，其欧洲市场已经开始受到生物类似药的“攻击”，而到了2025年，在美国市场也将迎来专利悬崖的挑战，用不了多久，生命周期或像“修美乐”一样加速陨落。

乌司奴单抗不是强生唯一一个受专利到期影响的自免药物。曾经给强生带来超900亿营收的英夫利西单抗，因专利到期其2024年全年收入仍在下跌，仅16.05亿美元；戈利木单抗则微跌0.3%，过去一年营收21.90亿美元。

谁能接棒？外界普遍看好古塞奇尤单抗。过去一年里，古塞奇尤单抗保持双位数的增长，2024年的销售额达到了36.70亿美元，增速16.6%。

当然，仅靠古塞奇尤单抗并不足以支撑起强生的自免阵营。数年前强生以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗Nipocalimab，正在被寄予厚望。Nipocalimab目前已经被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗患有中度至重度干燥症的成人患者，该疾病目前尚无批准的先进治疗方法可用。这一适应证已经是Nipocalimab第二次斩获突破性疗法认定，第一次是Nipocalimab被批准用于治疗患有严重胎儿和新生儿溶血性疾病高风险的同种异体免疫孕妇。

罗氏&诺华：自免新势力崛起

在传统自免“三强”之外，罗氏与诺华正在崛起成为新势力，或在不久的将来，实现“三强”变“五霸”。

传统的肿瘤霸主罗氏在自免领域虽然起步相对较晚，但如今已经迅速在自免市场中占据了一席之地，奥瑞珠单抗已经凭借76.8亿美元的销售额冲进了2024年全球自免领域药品销售Top5，而其适应证仅有用于治疗复发型和原发进展型多发性硬化症。换言之，在适应证打天下的自免赛道，奥瑞珠单抗似乎远未到天花板。

此外值得注意的是，作为第二代CD20单抗，奥瑞珠单抗在自免领域的“造诣”已经突破了全球首款CD20单抗利妥昔单抗（美罗华），2024年销售额超越了美罗华的巅峰时期。

诺华在自免领域，以其独特管线布局和精准的市场策略开疆拓土。说起诺华的自免产品线，全球首个全人源白介素-17A（IL-17A）抑制剂司库奇尤单抗正是明星产品。IL-17A在银屑病、强直性脊柱炎等多种自身免疫性疾病的发病机制中起着关键作用，司库奇尤单抗通过特异性地结合并抑制IL-17A，阻断炎症信号传导，从而达到治疗疾病的目的。

目前司库奇尤单抗获批的适应证有化脓性汗腺炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎和活动性幼年银屑病关节炎等。司库奇尤单抗也已经成为销售额超50亿美元的重磅炸弹，假以时日或将成为诺华首个超级重磅炸弹。

司库奇尤单抗之外，小分子的血小板生成素受体激动剂Promacta/Revolade、靶向CD20的Kesimpta和补体B因子抑制剂Fabhalta也都是自免产品线中的重要“战将”。