明星ADC又出问题，上市申请遭拒

6月27日，第一三共和默沙东研发的HER3ADC药物倒在了临门一脚，上市申请遭FDA拒绝。代号U3-1042的这款药物是全球研发进度最快的HER3ADC，本次申请用于治疗已接受至少两次全身疗法治疗的EGFR突变非小细胞肺癌。因化学、制造和控制（CMC）问题，FDA拒绝了该药的上市申请。

就在6月18日，三名受试者因药物副作用死亡，宜联生物的HER3ADC药物临床试验被FDA叫停。

两款明星ADC接连“翻车”，给HER3赛道的前景蒙上了一层阴影，影响同样可能会波及国内。不少国内创新药企业都布局了HER3ADC，如今整个赛道可能面临系统性危机，国内跟随者的命运随之变得扑朔迷离。

HER3“领头羊”上市遭拒

HER3靶点已被发现超过30年，但由于结合力低、内在激酶活性极低等问题研发难度较大，全球范围内尚未有HER3相关疗法上市。

此次被FDA拒绝的U3-1042全球研发进度最为靠前，2023年10月19日，默沙东与第一三共就包括U3-1042在内的3款ADC候选药物达成全球开发和商业化协议，交易总额高达220亿美元。2023年12月22日，第一三共向FDA递交了上市申请用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

U3-1042在一项II期临床试验中展示了实力：入组的225名EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，接受治疗后的客观缓解率（ORR）为29.8%，中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月；中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（mOS）为11.9个月。

如果一切顺利，U3-1042将成为全球首个HER3靶点的获批药物，也将是继DS-8201之后，肺癌领域上市的第二款ADC药物，其在ADC领域的地位不言而喻。

6月26日，第一三共发布公告，FDA已针对U3-1042的上市申请发出了完整回复函。这是FDA认为药物的申报材料不足以证明安全性、有效性等特性的时候才会给出的一种文件，要求申办方补充额外的资料或数据。

这款HER3ADC尚未被彻底判死刑，因为此次FDA针对的是第三方生产设施的检查结果，并没有发现药物功效、安全性数据存在任何问题。

第一三共全球研发主管表示：“我们将与FDA和第三方制造商密切合作，尽快解决反馈问题，以便为之前接受过治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者提供首个HER3靶向药物。”

影响蔓延至国内药企

全球首款HER3ADC迟迟难产，对不少国内创新药企来说是一种煎熬。

HER3是治疗非小细胞肺癌等实体瘤的潜力靶点，背后存在巨大的市场空间，百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物、宜联生物在内的中国药企业纷纷布局，部分企业进展喜人。

2023年10月12日，BioNTech向宜联生物支付7000万美元首付款，里程碑款超10亿美元，获得其HER3ADC在中国内地、香港和澳门以外地区的全部权益。

百利天恒的HER3ADC更是支撑其百亿市值的关键。百利天恒开发的BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3双抗ADC，针对末线鼻咽癌、二线食管鳞癌等多个适应症已进入III期临床阶段，进度全球第二，仅次于U3-1042。

这吸引了海外药企的注意。2023年12月，百利天恒与百时美施贵宝，就BL-B01D1达成了超80亿美元的全球战略合作协议，仅首付款就高达8亿美元，刷新国产ADC新药出海授权新纪录。借此，百利天恒跻身国内ADC龙头行列。

近日，百利天恒计划在港交所上市，BL-B01D1是支持其二次IPO的关键产品。

在这个节骨眼上，远在大洋彼岸的HER3ADC药物整体走向，自然会影响到国内企业。宜联生物的HER3ADC已经出现安全性问题，目前尚无解决方案。（详情见：三名受试者死亡，ADC新势力出海遭遇滑铁卢）如今，赛道领头羊再度遇到挫折，无疑再度增添了未来的不确定性。

如果HER3ADC赛道真的出现系统性危机，首当其冲的或许就是百利天恒。