石药潜力新药授权百济！“合成致死”赛道能否催生下一个10亿美元重磅？

日前，百济神州宣布，已与石药集团就SYH2039达成全球许可协议。SYH2039是一种新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂，正被开发用于治疗实体肿瘤。

根据协议条款，百济神州拥有在全球开发、生产和商业化SYH2039的独家许可。石药集团将获得总计1.5亿美元的首付款和基于约定时间的付款，并将在完成特定开发和商业里程碑事项后获得额外付款，以及分层特许权使用费。

前不久，百济神州发布了2024年三季度财报，财报显示，前三季度百济神州实现营收191.36亿元，同比增长48.63%。具体到第三季度，百济神州实现营收71.39亿元，同比增长26.95%；净亏损8.09亿元，同比下降160.36%；扣非净利润为8.65亿元，同比增长32.47%。值得注意的是，前三季度泽布替尼全球销售额超过了18亿美元，今年冲击20亿美元重磅炸弹几乎没有悬念，而这也是国内创新药企业第一款全球“重磅炸弹”药物。

当前，“合成致死”赛道已经是百济神州寻找下一个潜力产品的重要目标，同时也是目前小分子创新药研发的热门领域，在这个赛道上，不仅是百济神州、石药集团，还有先声药业、英派药业、丹擎医药等企业都在布局这一领域。百济神州此时出手，显然有其重要的战略目的。

“合成致死”赛道引关注MAT2A潜力几何？

“合成致死”是一种肿瘤治疗策略，利用癌细胞对特定药物的敏感性高于正常细胞的特性，实现选择性杀伤。MAT2A是这一策略的关键靶点，其在多种癌症中表达水平较高，与染色质修饰相关，影响基因表达。

MAT2A与MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失肿瘤构成“合成致死”效应。MTAP缺失导致MTA积累，抑制PRMT5活性，使肿瘤细胞对PRMT5缺失更敏感。MTAP缺失的肿瘤患者群体在多种实体瘤中占有相当比例。

Agios Pharmaceuticals开发的AG-270是最早进入临床的MAT2A抑制剂。AG-270在临床前研究中显示出能够显著抑制MTAP缺失的HCT116细胞内SAM的生成和细胞的体内外生长的特性，并具有良好的口服生物利用度、耐受性和选择性。2016年，Agios研究人员发现SAM在PRMT5通路中有重要作用，并提出MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点的假说。

不过，后续开发过程中，AG-270遭遇了研发停滞。直到2020年12月，施维雅以20亿美元收购Agios的肿瘤业务，包括AG-270，为这款“合成致死”机制药物的研发保留了希望。

AG-270显然让产业界关注到MAT2A药物的潜在机会，同时也让后来者思考如何改进和优化研发思路。本次标的产品——石药集团的SYH2039，是一款由AI驱动的小分子药物设计平台研发的MAT2A抑制剂，该平台通过AI技术分析靶标蛋白与化合物分子的结合模式，对分子成药性进行针对性优化设计，最终筛选得到的高活性、高选择性的小分子MAT2A抑制剂。

SYH2039靶向的是具有MTAP缺失突变的实体瘤，据估计，这种突变存在于15%的所有癌症类型中，最常见的包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。

临床前研究显示，SYH2039能有效抑制多种MTAP缺失型肿瘤细胞生长，展现出优异的体内外活性和良好的药物动力学特性及安全性，有潜力成为同类最优（best-in-class）的抗肿瘤药物。此外，SYH2039不仅可以单独使用，还可以与包括PRMT5二代抑制剂在内的多种药物联用，发挥协同增效作用。

此次石药集团与百济神州达成了全球独家授权协议，是业内罕见的中国医药龙头间的重磅牵手。这一合作不仅将推进SYH2039的全球研发步伐，也让人看到了石药集团在新药研发上的潜力。

事实上，近年来，石药集团的研发实力得到了显著提升，其创新成果吸引了多家跨国公司（MNC）的关注，促成了多笔引人注目的交易。

今年10月，石药集团达成了一项重大协议，将其临床前Lpa抑制剂的全球权益授权给阿斯利康，交易总金额高达20亿美元。此前，在2023年2月，石药集团已将其Nectin-4 ADC药物在美国、欧盟等地区的权益授权给Corbus Pharmaceuticals，交易金额达到6.93亿美元。2022年7月，石药集团宣布将CLDN18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation，总金额高达11.95亿美元。

这些成功的授权交易不仅为石药集团带来了资金，也证明了其研发实力和创新药物的市场潜力。如今授权给百济神州的MAT2A抑制剂SYH2039，已经获得了中国药监局和美国FDA的临床试验批准，为其在全球范围内的临床研究和未来商业化铺平了道路。

MAT2A+PRMT5联合百济能否寻得下一个重磅？

百济神州对石药集团的MAT2A抑制剂SYH2039表现出浓厚兴趣，绝非没有原因。公开信息显示，百济神州正在加速推动10个新分子进入临床试验，包括泛KRAS抑制剂、PRMT5抑制剂、EGFR降解剂、CDK2抑制剂、ADC和双特异性免疫细胞衔接器等。其中，PRMT5抑制剂BGB-58067正是“合成致死”赛道上值得关注的潜力产品。

全球范围内，包括百济神州、阿斯利康、安进、百时美施贵宝（BMS）、强生等在内的多家公司都在积极开发PRMT5抑制剂，目前有10多款PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段。这些在研PRMT5抑制剂基本上还处于1/2期的早期临床试验中，针对的适应症包括多种实体瘤和血液癌症。

处于临床阶段的PRMT5抑制剂（不完全统计）

事实上，由于在合成致死机制中展现出的协同效应，基础研究对结合MAT2A和PRMT5的联合治疗策略充满期待。

MAT2A与PRMT5的联合治疗机制基于合成致死策略，特别是在针对MTAP缺失的肿瘤细胞中。MTAP缺失会导致MTA（甲硫腺苷）在细胞内积累，MTA作为一种内源性竞争抑制剂，能够抑制PRMT5的活性。由于PRMT5活性受限，细胞对MAT2A（负责合成SAM的关键酶）的依赖性增加。因此，同时抑制MAT2A和PRMT5可以模拟合成致死现象，增强治疗效果，导致PRMT5催化的蛋白质底物甲基化受阻，影响基因表达、DNA复制和基因组完整性，最终导致癌细胞死亡。

安进与IDEAYA的合作进一步激发了市场对于这两种小分子抑制剂联合用药潜力的兴趣。

2022年7月27日，IDEAYA Biosciences宣布与安进达成临床试验合作和供应协议，以评估MAT2A小分子抑制剂IDE397与安进的PRMT5小分子抑制剂AMG 193在MTAP-null 实体瘤中的合成致死组合疗效和安全性。

根据协议，IDEAYA将提供IDE397药物供应，而安进将赞助这项临床试验。双方将共同承担外部第三方成本的50%，并各自负责内部成本和费用。此外，双方将共同拥有临床数据和与IDE397和AMG 193联合使用相关的所有知识产权，同时保留各自化合物的商业权利。

在2023年美国癌症研究协会（AACR 2023）年会上，IDEAYA和Amgen共同提交了临床前数据，显示IDE397和AMG 193联合治疗在非小细胞肺癌MTAP-null CDX模型中具有深入和持久的抗肿瘤疗效。

这种联合治疗的前景无疑在一定程度上促成了石药集团与百济神州之间的合作，成为双方“牵手”的重要考量因素。

百济神州开发的1类新药BGB-58067，作为一款PRMT5抑制剂，也被认为是公司未来的核心项目之一。BGB-58067在今年11月底已经获得临床默示许可，拟用于治疗晚期实体瘤患者。

业内不无预期，石药集团的MAT2A抑制剂SYH2039对百济神州而言，不仅仅是对其现有实体瘤治疗管线的一个显著补充，而且它还具有与百济神州自主研发的PRMT5抑制剂BGB-58067联合使用的潜力。这种联合用药策略有望在治疗多种实体瘤方面发挥协同效应，提高治疗效果。

已经手握泽布替尼这款重磅产品的百济神州，能否持续打造全球重磅，找到下一个潜力新药，已经成为百济能否成功跨越自己实现蜕变的关键。