BTK赛道再燃硝烟！诺华新产品申报，自免领域如何走出新路？

战鼓雷鸣，BTK抑制剂市场的新一轮竞争号角已经吹响！

日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，诺华申报的1类新药瑞米布替尼片（remibrutinib）的上市申请获得受理。值得一提的是，这是remibrutinib在全球范围内首次申报上市。

根据临床试验进展及公开信息，推测此次瑞米布替尼片申报的适应症为慢性自发性荨麻疹（CSU），其3期临床研究已取得积极结果。

目前，国内已获批的5款BTK抑制剂——匹妥布替尼（礼来）、奥布替尼（诺诚建华）、泽布替尼（百济神州）、阿可替尼（阿斯利康）和伊布替尼（强生）——主要用于治疗血液肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等，但尚未覆盖慢性荨麻疹这一适应症。瑞米布替尼的申报，能否在新的适应症领域再度成长为重磅？

抢滩自免诺华BTK差异化布局

荨麻疹是一种常见皮肤病，表现为短期风团（瘙痒、浅表皮肤肿胀）、血管性水肿或二者兼有。荨麻疹可急性发作（6周）或慢性发作（持续时间＞6周，通常为几年），可由特定外部因素触发，如寒冷、摩擦、炎热、运动、紫外线等。

慢性自发性荨麻疹累及全球约1%人群，多见于年龄30~50岁女性，其中66%的患者症状至少持续3年。目前，慢性自发性荨麻疹的有效治疗选择有限，约60%的患者在接受抗组胺药一线治疗后无法完全控制病情。

从市场规模来看，2024年全球慢性自发性荨麻疹市场规模达到7.7928亿美元，预计到2032年将达到15.4141亿美元，2025年至2032年的复合年增长率为8.90%。随着对CSU认识的加深和治疗需求的增加，这一市场有望在未来几年继续保持增长态势。

日前，诺华申报的瑞米布替尼片的上市申请获受理，这是全球范围内首次针对CSU的BTK抑制剂上市申请。BTK是B细胞受体信号通路中的关键酶，参与调控B细胞的增殖、分化和存活。通过抑制BTK，瑞米布替尼有望在多种自身免疫性疾病中发挥治疗作用，包括CSU、多发性硬化症（MS）和干燥综合征（SS）等。

瑞米布替尼是诺华在免疫学领域布局的一款重磅产品。2024年5月，诺华公布了瑞米布替尼用于CSU的两项关键Ⅲ期临床研究REMIX-1和REMIX-2的结果，显示该药物在治疗CSU方面取得了显著的疗效和良好的安全性。这两项研究均达到了所有主要和次要终点，瑞米布替尼成为首个在自身免疫疾病领域成功完成Ⅲ期临床的BTK抑制剂。

具体来看，REMIX-1和REMIX-2是两项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，分别纳入了470名和455名受试者。研究结果显示，瑞米布替尼在治疗的第1周便显著改善了患者的荨麻疹活动度评分（UAS7）、瘙痒严重程度评分（ISS7）和风团数量评分（HSS7），且这种改善效果持续至第52周。在第52周的评估中，近半数患者完全无瘙痒和荨麻疹症状（UAS7=0），显示出瑞米布替尼的长期疗效和良好的耐受性。

除了在CSU治疗领域取得显著进展外，瑞米布替尼在其他免疫介导的炎症性疾病的研究也正在进行中。例如，在化脓性汗腺炎的治疗上，瑞米布替尼在Ⅱ期研究中已成功达到主要终点。进一步地，诺华已于2025年2月21日在Clinicaltrials.gov网站上注册了瑞米布替尼治疗成人中至重度化脓性汗腺炎的Ⅲ期临床试验。该试验计划招募555例中至重度化脓性汗腺炎的成人患者，预计在2028年完成。

此外，诺华计划在今年启动针对全身型重症肌无力的关键Ⅲ期临床试验。同时，瑞米布替尼在治疗食物过敏、慢性诱导性荨麻疹（CINDU）和多发性硬化症（MS）等疾病的研究也在积极推进中。

根据诺华的规划，公司预计在2026年提交瑞米布替尼治疗CINDU的上市申请，2027年提交治疗MS的申请，并计划在2028年或之后递交治疗重症肌无力的上市申请。

群雄逐鹿BTK抑制剂市场竞争加剧

截至目前，国内已有五款BTK抑制剂获批，包括三款进口药物和两款国产药物，这些药物的适应症主要集中在血液瘤领域，仅有少数获批用于自身免疫性疾病。

从市场表现来看，伊布替尼凭借其先发优势，2021年销售额达到峰值，约97.77亿美元。然而，在二代BTK抑制剂获批上市后，其销售额开始下滑，2024年伊布替尼全球总销售额为63.9亿美元。

泽布替尼上市后销售额逐年攀升，2023年成为国内首个年销售额超过十亿美元的创新药，2024年全球销售额达188.59亿元（约26亿美元），同比大增106.4%。奥布替尼作为国内上市的第三款BTK抑制剂，2024全年奥布替尼销售额10.01亿，同比增长49%。阿可替尼是阿斯利康在BTK抑制剂领域的王牌产品，2024年销售额达到31.29亿美元，同比增长24%。

自去年10月礼来的匹妥布替尼片获批上市以来，国内BTK抑制剂市场正式进入了“五雄逐鹿”的激烈竞争阶段。然而，竞争的格局仍在不断发展，竞争态势愈发激烈。

在诺华瑞米布替尼片提交上市申请之前，去年12月30日，赛诺菲与健赞公司共同申报的1类新药Rilzabrutinib片上市申请获受理。此外，赛诺菲的Tolebrutinib也已进入临床Ⅲ期试验，艾伯维的Elsubrutinib和首药控股（北京）股份有限公司的CT-1530也进入临床Ⅱ期阶段。

在竞争日渐白热化的情况下，BTK抑制剂在自身免疫适应症领域的研发成为企业实现差异化竞争的关键策略。然而，这一领域的研究充满挑战，历史上也不乏失败的案例。

2018年，礼来公司因疗效不足而终止了Poseltinib治疗类风湿关节炎的临床试验。赛诺菲的BTK抑制剂Tolebrutinib在治疗多发性硬化症和重症肌无力的3期临床试验中，因出现多例肝损伤副作用，于2022年被FDA暂停试验。2024年3月，默克的Evobrutinib在多发性硬化症的两项3期研究中未达到降低年化复发率的主要终点。

在自身免疫性疾病治疗领域，BTK抑制剂的研发虽然充满挑战，但近两年来终于迎来了突破性的进展。

2024年，除了诺华公司的Remibrutinib外，诺诚健华和赛诺菲的BTK抑制剂也在自身免疫性疾病治疗领域的重要突破。

4月19日，诺诚健华宣布奥布替尼在ITP患者的2期临床研究中表现出安全有效的治疗潜力，其3期注册临床正加速推进中；11月6日，赛诺菲公布了Ⅲ期在研药物rilzabrutinib在治疗ITP成人患者中的疗效和安全性，预计该药物可能成为多适应症的重磅炸弹。

随着患者接受度提高和治疗方案的优化，我国BTK抑制剂市场规模不断扩大，在激烈的市场竞争中，百济神州、诺诚健华等企业将如何应对未来可能出现的各种挑战和机遇，《医药经济报》将继续保持关注。